مع التقدّم في السن، تكفّ الخلايا عن الاستجابة بصوت واحد

من الأفكار الرائدة في بيولوجيا الشيخوخة أن الضرر الجزيئي العشوائي — الطفرات في الحمض النووي لخلايانا والعلامات الكيميائية التي ضلّت طريقها — يتراكم على مدى العمر ويُخِلّ تدريجيًا بالطريقة التي تُشغَّل بها الجينات وتُطفأ. يسمّي علماء الأحياء ذلك اختلال التنظيم النسخي. واللغز أن هذا الضرر عشوائي: فكل خلية تراكم نمطها الخاص المختلف. فكيف يتجمّع ضرر مبعثر كهذا ليصنع التراجع المألوف للشيخوخة؟

البحث عن الإشارة الصحيحة

تتحكم في الجينات شبكاتٌ من جينات أخرى، تنسّق نشاطها وتخفّف الاضطرابات. فإذا كانت الشيخوخة تُضعف هذه الشبكات، فقد ينتشر ضرر يبدأ موضعيًا. لكن قياس هذا التآكل صعب. فالنظر في مدى تفاوت الجينات المفردة من خلية إلى أخرى يعطي نتائج متضاربة: بل إن مقارنة منهجية وجدت أن هذا «الضجيج النسخي» لا يرتفع بانتظام مع العمر. وكانت المجموعة نفسها قد أظهرت من قبل أن التنسيق بين الجينات يتراجع مع العمر إجمالًا، لكن ذلك المقياس الشامل لم يكن قادرًا على تحديد أي الجينات أو أي الخلايا تنجرف.

طرح Yongjian He وOrr Levy وJulia Hanna Haddad Guez من جامعة بار إيلان في إسرائيل، مع Xu-Wen Wang من مستشفى بريغهام والنساء وكلية الطب بجامعة هارفارد، سؤالًا مختلفًا. إذا كانت الشبكات التنظيمية للخلايا المسنّة تزداد اختلافًا بعضها عن بعض، فإن إطفاء الجين نفسه ينبغي أن يُحدث آثارًا تزداد اختلافًا من خلية إلى أخرى. أما القيام بذلك فعليًا، عبر جينات كثيرة وآلاف الخلايا الشابة والمسنّة، فغير ممكن على نطاق واسع.

تعطيل جيني داخل الحاسوب

لذلك استخدموا أداة تعلّم عميق طوّروها، اسمها DKO. فلكل نوع من الخلايا، تتعلّم شبكة عصبية، من بيانات الخلايا المفردة العادية، كيف ترتبط مجموعة الجينات التي تعبّر عنها الخلية بملف نشاطها الكامل. وبعد التدريب، يمكنها أن تحذف جينًا من خلية وتتنبأ بالملف الجديد. والفرق بين ما قبل وما بعد يقيس أثر ذلك الجين في تلك الخلية. وبتكرار ذلك على خلايا كثيرة، يتبيّن مدى ثبات هذا الأثر.

أولًا، اختبار للتحقق على شبكات جينية محاكاة أُتلفت عمدًا بشكل عشوائي. فمع ازدياد الضرر، صارت الآثار الحقيقية لعمليات التعطيل الدقيقة أكثر تفاوتًا بين الخلايا — وتنبّأ DKO، وهو لا يرى إلا بيانات تبدو سليمة، بالارتفاع نفسه.

الخلايا المسنّة تتباعد

ثم البيانات الحقيقية: مبايض بشرية (نساء بين 23 و29 عامًا مقابل 49–54)، وعضلات هيكلية بشرية (15–20 مقابل 70–75 عامًا)، ونخاع عظم الفئران وقلبها (3 مقابل 24 شهرًا)، وديدان C. elegans (اليوم 3 مقابل اليوم 11)، وأدمغة ذباب الفاكهة (اليوم 0 مقابل اليوم 30).

في 45 مقارنة بين أنسجة وأنواع خلايا، كان أثر تعطيل الجين نفسه أكثر تفاوتًا بين الخلايا المسنّة في 41 منها، وبدلالة إحصائية في 40. وفي أربع، كان أقل تفاوتًا. يشير المؤلفون إلى أن الاتجاه لم يكن شاملًا، لكن النمط الغالب كان واضحًا. وقد صمد حتى عندما دُرّبت الشبكة على الخلايا الشابة وحدها، أو على المسنّة وحدها.

وسارت علامتان مميزتان للشيخوخة في الاتجاه نفسه. ففي خلايا بنكرياسية من خمسة أشخاص، كانت الخلايا الحاملة لأكبر قدر من بصمة طفرية مرتبطة بالعمر هي صاحبة الاستجابات الأكثر تباينًا، لدى أربعة من الخمسة؛ أما لدى الخامس فكانت مستويات الطفرات متجانسة إلى حدّ لا يسمح بالحكم. وجاءت نتائج مماثلة من خلايا قلب فئران مسنّة. وفي نموذجين من الشيخوخة الخلوية — الحالة التي تبلغها الخلايا التي توقفت عن التكاثر — ازدادت الاستجابات تشتتًا مع انتقال الخلايا من التكاثر إلى الشيخوخة، وداخل المجموعة الواحدة كانت الخلايا الأكثر شيخوخة هي الأكثر انحرافًا.

كتاب قواعد يتفكّك

يقرأ المؤلفون ذلك على أنه فقدان تدريجي لمتانة التنظيم، على مستوى الجينات المفردة والخلايا المفردة، تشترك فيه أنواع متباعدة كالبشر والديدان. والصورة التي يقترحونها: تتراكم الطفرات وتدفع الخلايا إلى التباعد، في حين قد تكون الشيخوخة الخلوية إحدى نتائج هذا الاستقرار المفقود.

وهم حريصون على توضيح ما ليس عليه هذا العمل. فعمليات التعطيل تنبؤات نموذج، لا قياسات في تلك الخلايا. والصلات بالطفرات والشيخوخة الخلوية ارتباطات؛ لا تثبت ما الذي يسبّب ماذا. ويقترحون أنه إذا كان الضرر العشوائي هو ما يقود هذا الانجراف حقًا، فقد تقصر العلاجات التي تستهدف آلية واحدة للشيخوخة، وقد يكون الحفاظ على متانة التحكم الجيني نفسه أمرًا مهمًا. والخطوة التالية للمختبر: أن يختبر، جينًا بعد جين، ما إذا كانت الخلايا المسنّة تجيب فعلًا بنشاز.