IM ALTER ANTWORTEN ZELLEN NICHT MEHR IM GLEICHKLANG

Eine der führenden Ideen in der Biologie des Alterns lautet: Zufällige molekulare Schäden – Mutationen in der DNA unserer Zellen und fehlgeleitete chemische Markierungen – sammeln sich im Laufe des Lebens an und bringen nach und nach durcheinander, wie Gene an- und abgeschaltet werden. Biologen nennen das transkriptionelle Deregulation. Das Rätsel: Diese Schäden sind zufällig, jede Zelle sammelt ihr eigenes, anderes Muster an. Wie summieren sich solch verstreute Schäden zum erkennbaren Verfall des Alterns?

Auf der Suche nach dem richtigen Signal

Gene werden von Netzwerken anderer Gene gesteuert, die ihre Aktivität koordinieren und Störungen abfedern. Wenn das Altern diese Netzwerke aushöhlt, könnte sich ein zunächst lokaler Schaden ausbreiten. Doch diese Aushöhlung zu messen, ist schwierig. Schaut man, wie stark einzelne Gene von Zelle zu Zelle schwanken, erhält man widersprüchliche Ergebnisse: Ein systematischer Vergleich fand sogar, dass dieses „transkriptionelle Rauschen“ mit dem Alter nicht durchgängig zunimmt. Dieselbe Gruppe hatte zuvor gezeigt, dass die Koordination zwischen Genen mit dem Alter insgesamt abnimmt – doch dieses globale Maß konnte nicht sagen, welche Gene oder welche Zellen abdrifteten.

Yongjian He, Orr Levy und Julia Hanna Haddad Guez von der Bar-Ilan-Universität in Israel stellten zusammen mit Xu-Wen Wang vom Brigham and Women’s Hospital und der Harvard Medical School eine andere Frage. Wenn sich die regulatorischen Netzwerke alter Zellen immer stärker voneinander unterscheiden, dann sollte das Abschalten desselben Gens von Zelle zu Zelle immer unterschiedlichere Wirkungen haben. Das tatsächlich durchzuführen, für viele Gene und Tausende junger und alter Zellen, ist in großem Maßstab nicht machbar.

Ein Knockout in silico

Also nutzten sie ein selbst entwickeltes Deep-Learning-Werkzeug namens DKO. Für einen bestimmten Zelltyp lernt ein neuronales Netz aus gewöhnlichen Einzelzelldaten, wie die Menge der Gene, die eine Zelle exprimiert, mit ihrem vollständigen Aktivitätsprofil zusammenhängt. Nach dem Training kann es ein Gen aus einer Zelle entfernen und das neue Profil vorhersagen. Die Differenz zwischen vorher und nachher misst den Einfluss dieses Gens in dieser Zelle. Wiederholt über viele Zellen zeigt sich, wie einheitlich dieser Einfluss ist.

Zuerst ein Plausibilitätstest an simulierten Gennetzwerken, die absichtlich zufällig beschädigt wurden. Mit zunehmendem Schaden wurden die echten Wirkungen exakter Knockouts zwischen den Zellen variabler – und DKO, das nur unbeschädigt aussehende Daten sah, sagte denselben Anstieg voraus.

Alte Zellen driften auseinander

Dann die echten Daten: menschliche Eierstöcke (Frauen von 23–29 gegenüber 49–54 Jahren), menschliche Skelettmuskulatur (15–20 gegenüber 70–75 Jahren), Knochenmark und Herz der Maus (3 gegenüber 24 Monaten), C. elegans-Würmer (Tag 3 gegenüber Tag 11) und Gehirne von Fruchtfliegen (Tag 0 gegenüber Tag 30).

In 45 Vergleichen von Geweben und Zelltypen schwankte die Wirkung des Knockouts desselben Gens bei alten Zellen in 41 Fällen stärker, in 40 davon signifikant. In vier Fällen schwankte sie weniger. Die Richtung war nicht universell, merken die Autoren an, doch das vorherrschende Muster war eindeutig. Es hielt auch dann, wenn das Netz nur mit jungen oder nur mit alten Zellen trainiert wurde.

Zwei Kennzeichen des Alterns wiesen in dieselbe Richtung. In Bauchspeicheldrüsenzellen von fünf Personen zeigten die Zellen mit dem stärksten altersbedingten Mutationsmuster die am weitesten auseinanderliegenden Reaktionen, bei vier der fünf; bei der fünften waren die Mutationsniveaus zu einheitlich, um etwas zu sagen. Ähnliche Ergebnisse lieferten Herzzellen alter Mäuse. Und in zwei Modellen zellulärer Seneszenz – des Zustands von Zellen, die sich nicht mehr teilen – streuten die Reaktionen umso stärker, je weiter die Zellen vom teilungsaktiven in den seneszenten Zustand übergingen; innerhalb derselben Gruppe wichen die am stärksten seneszenten Zellen am meisten ab.

Ein Regelwerk löst sich auf

Die Autoren deuten dies als fortschreitenden Verlust regulatorischer Robustheit auf der Ebene einzelner Gene und einzelner Zellen, den so weit entfernte Arten wie Menschen und Würmer teilen. Ihr vorgeschlagenes Bild: Mutationen häufen sich an und treiben die Zellen auseinander, während Seneszenz eine Folge dieser verlorenen Stabilität sein könnte.

Sie benennen sorgfältig, was diese Arbeit nicht ist. Die Knockouts sind Modellvorhersagen, keine Messungen in diesen Zellen. Die Zusammenhänge mit Mutationen und Seneszenz sind Korrelationen; sie beweisen nicht, was was verursacht. Falls zufällige Schäden die Drift tatsächlich antreiben, könnten Behandlungen, die auf einen einzigen Alterungsmechanismus zielen, zu kurz greifen, schlagen sie vor – und es könnte darauf ankommen, die Robustheit der Gensteuerung selbst zu erhalten. Der nächste Schritt gehört dem Labor: Gen für Gen zu prüfen, ob alte Zellen wirklich aus dem Takt antworten.