COM A IDADE, AS CÉLULAS DEIXAM DE RESPONDER EM UNÍSSONO

Uma das principais ideias da biologia do envelhecimento é que danos moleculares aleatórios — mutações no DNA das nossas células e marcas químicas fora do lugar — se acumulam ao longo da vida e perturbam pouco a pouco a forma como os genes são ligados e desligados. Os biólogos chamam isso de desregulação transcricional. O enigma é que esse dano é aleatório: cada célula acumula o seu próprio padrão, diferente dos outros. Como danos tão dispersos se somam no declínio reconhecível do envelhecimento?

Em busca do sinal certo

Os genes são controlados por redes de outros genes, que coordenam sua atividade e amortecem perturbações. Se o envelhecimento corrói essas redes, um dano que começa localizado pode se espalhar. Mas medir essa erosão é difícil. Observar o quanto genes individuais variam de uma célula para outra dá resultados contraditórios: uma comparação sistemática chegou a concluir que esse “ruído transcricional” não aumenta de forma consistente com a idade. O mesmo grupo já tinha mostrado que a coordenação entre os genes diminui com a idade de modo geral, mas essa medida global não dizia quais genes nem quais células estavam se desviando.

Yongjian He, Orr Levy e Julia Hanna Haddad Guez, da Universidade Bar-Ilan, em Israel, com Xu-Wen Wang, do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School, fizeram outra pergunta. Se as redes reguladoras das células velhas ficam cada vez mais diferentes umas das outras, então desligar o mesmo gene deveria produzir efeitos cada vez mais diferentes de uma célula para outra. Fazer isso de verdade, com muitos genes e milhares de células jovens e velhas, não é viável em grande escala.

Um nocaute in silico

Por isso, eles usaram uma ferramenta de aprendizado profundo que haviam desenvolvido, o DKO. Para um dado tipo de célula, uma rede neural aprende, a partir de dados comuns de célula única, como o conjunto de genes que uma célula expressa se relaciona com seu perfil de atividade completo. Depois de treinada, ela pode remover um gene de uma célula e prever o novo perfil. A diferença entre o antes e o depois mede o impacto desse gene naquela célula. Repetido em muitas células, isso mostra o quanto esse impacto é consistente.

Primeiro, uma verificação de sanidade em redes de genes simuladas, danificadas de propósito ao acaso. À medida que o dano aumentava, os efeitos reais de nocautes exatos ficavam mais variáveis entre as células — e o DKO, vendo apenas dados de aparência intacta, previu o mesmo aumento.

As células velhas se afastam umas das outras

Depois vieram os dados reais: ovários humanos (mulheres de 23–29 anos contra 49–54), músculo esquelético humano (15–20 contra 70–75 anos), medula óssea e coração de camundongo (3 contra 24 meses), vermes C. elegans (dia 3 contra dia 11) e cérebros de mosca-das-frutas (dia 0 contra dia 30).

Em 45 comparações de tecidos e tipos de células, o efeito do nocaute do mesmo gene variou mais entre as células velhas em 41, de forma significativa em 40. Em quatro, variou menos. A direção não foi universal, observam os autores, mas o padrão dominante era claro. Ele se manteve mesmo quando a rede foi treinada só com células jovens, ou só com células velhas.

Duas marcas do envelhecimento foram no mesmo sentido. Em células do pâncreas de cinco pessoas, as células que carregavam mais de uma assinatura de mutações ligada à idade tinham as respostas mais divergentes, em quatro das cinco; na quinta, os níveis de mutação eram uniformes demais para se concluir algo. Resultados semelhantes vieram de células do coração de camundongos velhos. E em dois modelos de senescência celular — o estado atingido por células que pararam de se multiplicar — as respostas ficaram mais dispersas à medida que as células passavam do estado proliferativo ao senescente e, dentro de um mesmo grupo, as células mais senescentes foram as que mais se desviaram.

Um manual de regras que se desfaz

Os autores interpretam isso como uma perda progressiva de robustez regulatória, no nível de genes individuais e de células individuais, compartilhada por espécies tão distantes quanto humanos e vermes. O quadro que propõem: as mutações se acumulam e afastam as células umas das outras, enquanto a senescência pode ser uma consequência dessa estabilidade perdida.

Eles são cuidadosos sobre o que isso não é. Os nocautes são previsões do modelo, não medições nessas células. As ligações com as mutações e a senescência são associações; não provam o que causa o quê. Se o dano aleatório realmente impulsiona esse desvio, sugerem eles, tratamentos voltados para um único mecanismo do envelhecimento podem ser insuficientes, e preservar a robustez do próprio controle dos genes pode ser importante. O próximo passo cabe ao laboratório: testar, gene por gene, se as células velhas realmente respondem fora do tom.