YAŞLANDIKÇA HÜCRELER AYNI ANDA YANIT VERMEYİ BIRAKIYOR

Yaşlanma biyolojisindeki önde gelen fikirlerden biri şudur: rastgele moleküler hasar — hücrelerimizin DNA’sındaki mutasyonlar ve yolunu şaşırmış kimyasal işaretler — ömür boyu birikir ve genlerin açılıp kapanma biçimini yavaş yavaş bozar. Biyologlar buna transkripsiyonel düzensizleşme (transcriptional deregulation) der. Bilmece şu ki bu hasar rastgeledir: her hücre kendine ait, farklı bir örüntü biriktirir. Böylesine dağınık bir hasar, yaşlanmanın tanıdık gerilemesine nasıl dönüşür?

Doğru sinyali aramak

Genler, faaliyetlerini koordine eden ve bozulmaları tamponlayan başka genlerden oluşan ağlarca kontrol edilir. Yaşlanma bu ağları aşındırıyorsa, yerel başlayan hasar yayılabilir. Ama bu aşınmayı ölçmek zordur. Tek tek genlerin hücreden hücreye ne kadar değiştiğine bakmak karışık sonuçlar verir: sistematik bir karşılaştırma, bu “transkripsiyonel gürültünün” yaşla birlikte tutarlı biçimde artmadığını bile buldu. Aynı grup daha önce genler arasındaki koordinasyonun genel olarak yaşla azaldığını göstermişti, ancak bu küresel ölçü hangi genlerin ya da hangi hücrelerin kaydığını söyleyemiyordu.

İsrail’deki Bar-Ilan Üniversitesi’nden Yongjian He, Orr Levy ve Julia Hanna Haddad Guez, Brigham and Women’s Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi’nden Xu-Wen Wang ile birlikte farklı bir soru sordu. Yaşlı hücrelerin düzenleyici ağları birbirinden giderek daha farklı hâle geliyorsa, aynı geni kapatmak bir hücreden diğerine giderek daha farklı etkiler üretmelidir. Bunu gerçekte, pek çok gen ve binlerce genç ve yaşlı hücre üzerinde büyük ölçekte yapmak mümkün değil.

Bilgisayarda gen susturma

Bu yüzden geliştirdikleri bir derin öğrenme aracını, DKO’yu kullandılar. Belirli bir hücre tipi için bir sinir ağı, sıradan tek hücre verilerinden, bir hücrenin ifade ettiği gen kümesinin onun tam aktivite profiliyle nasıl ilişkili olduğunu öğrenir. Eğitildikten sonra bir hücreden tek bir geni çıkarıp yeni profili tahmin edebilir. Önceki ile sonraki arasındaki fark, o genin o hücredeki etkisini ölçer. Hücreler boyunca tekrarlandığında, etkinin ne kadar tutarlı olduğunu gösterir.

Önce bir sağlama: kasıtlı olarak rastgele hasar verilmiş simüle gen ağları üzerinde. Hasar arttıkça, kesin gen susturmalarının gerçek etkileri hücreler arasında daha değişken hâle geldi — ve yalnızca hasarsız görünen verileri gören DKO da aynı artışı öngördü.

Yaşlı hücreler birbirinden uzaklaşıyor

Ardından gerçek veriler: insan yumurtalıkları (23–29 yaşındaki kadınlara karşı 49–54 yaşındakiler), insan iskelet kası (15–20’ye karşı 70–75 yaş), fare kemik iliği ve kalbi (3’e karşı 24 ay), C. elegans solucanları (3. güne karşı 11. gün) ve meyve sineği beyinleri (0. güne karşı 30. gün).

Doku ve hücre tiplerine ait 45 karşılaştırmanın 41’inde, aynı geni susturmanın etkisi yaşlı hücreler arasında daha fazla değişti; 40’ında bu fark anlamlıydı. Dördünde ise daha az değişti. Yazarlar yönün evrensel olmadığını belirtiyor, ama baskın örüntü açıktı. Ağ yalnızca genç hücreler ya da yalnızca yaşlı hücreler üzerinde eğitildiğinde bile sonuç geçerliliğini korudu.

Yaşlanmanın iki ayırt edici özelliği de aynı yönü izledi. Beş kişiden alınan pankreas hücrelerinde, yaşa bağlı bir mutasyon imzasını en çok taşıyan hücreler, beş kişiden dördünde en farklı yanıtları verdi; beşincide mutasyon düzeyleri ayırt edilemeyecek kadar tekdüzeydi. Yaşlı farelerin kalp hücrelerinden de benzer sonuçlar geldi. Ve iki hücresel yaşlanma (senesans) modelinde — çoğalmayı bırakmış hücrelerin ulaştığı durum — hücreler çoğalan durumdan senesan duruma geçtikçe yanıtlar daha dağınık hâle geldi ve aynı grup içinde en senesan hücreler en çok saptı.

Dağılan bir kural kitabı

Yazarlar bunu, tek gen ve tek hücre düzeyinde, insanlar ve solucanlar kadar birbirinden uzak türlerde ortak olan, ilerleyici bir düzenleyici sağlamlık kaybı (loss of regulatory robustness) olarak okuyor. Önerdikleri tablo: mutasyonlar birikir ve hücreleri birbirinden uzaklaştırır; senesans ise bu kaybedilen kararlılığın sonuçlarından biri olabilir.

Bunun ne olmadığı konusunda dikkatliler. Gen susturmaları o hücrelerde yapılmış ölçümler değil, model tahminleridir. Mutasyonlar ve senesansla bağlantılar birer ilişkidir; neyin neye yol açtığını kanıtlamazlar. Kaymayı gerçekten rastgele hasar yönlendiriyorsa, diyorlar, yaşlanmanın tek bir mekanizmasını hedefleyen tedaviler yetersiz kalabilir ve gen kontrolünün kendi sağlamlığını korumak önem kazanabilir. Sıradaki adım laboratuvarın: yaşlı hücrelerin gerçekten akortsuz yanıt verip vermediğini gen gen test etmek.