वय वाढते तसे पेशी एकसुरात प्रतिसाद देणे थांबवतात

वृद्धत्वाच्या जीवशास्त्रातील एक आघाडीची कल्पना अशी आहे की यादृच्छिक रेण्वीय हानी — आपल्या पेशींच्या DNA मधील उत्परिवर्तने आणि चुकीच्या जागी गेलेल्या रासायनिक खुणा — आयुष्यभर साचत जाते आणि जनुके चालू-बंद कशी होतात हे हळूहळू बिघडवते. जीवशास्त्रज्ञ याला प्रतिलेखन नियमनाचा बिघाड (transcriptional deregulation) म्हणतात. कोडे असे आहे की ही हानी यादृच्छिक असते: प्रत्येक पेशी स्वतःचा, वेगळा नमुना साठवते. मग अशी विखुरलेली हानी वृद्धत्वाच्या ओळखता येणाऱ्या ऱ्हासात कशी रूपांतरित होते?

योग्य संकेताचा शोध

जनुकांचे नियंत्रण इतर जनुकांच्या जाळ्यांद्वारे होते, जी त्यांच्या क्रियाशीलतेचा समन्वय साधतात आणि अडथळे सौम्य करतात. वृद्धत्व जर ही जाळी झिजवत असेल, तर स्थानिक पातळीवर सुरू झालेली हानी पसरू शकते. पण ही झीज मोजणे कठीण आहे. स्वतंत्र जनुके पेशीपासून पेशीपर्यंत किती बदलतात हे पाहिल्यास संमिश्र निष्कर्ष मिळतात: एका पद्धतशीर तुलनेत तर असेही आढळले की हा “प्रतिलेखन गोंगाट” (transcriptional noise) वयाबरोबर सातत्याने वाढत नाही. याच गटाने आधी दाखवले होते की जनुकांमधील समन्वय एकूणच वयाबरोबर कमी होतो, पण त्या एकूण मापावरून कोणती जनुके किंवा कोणत्या पेशी भरकटत आहेत हे सांगता येत नव्हते.

इस्रायलमधील बार-इलान विद्यापीठाचे योंगजियान हे (Yongjian He), ओर लेव्ही (Orr Levy) आणि ज्युलिया हॅना हद्दाद गेझ (Julia Hanna Haddad Guez), ब्रिगहॅम अँड विमेन्स हॉस्पिटल आणि हार्वर्ड मेडिकल स्कूलचे शू-वेन वांग (Xu-Wen Wang) यांच्यासह, यांनी वेगळा प्रश्न विचारला. जर वृद्ध पेशींची नियामक जाळी एकमेकांपासून अधिकाधिक वेगळी होत असतील, तर एकच जनुक बंद केल्याने एका पेशीपासून दुसऱ्या पेशीपर्यंत वाढत्या प्रमाणात वेगवेगळे परिणाम दिसायला हवेत. हे प्रत्यक्षात, अनेक जनुकांसाठी आणि हजारो तरुण व वृद्ध पेशींमध्ये, मोठ्या प्रमाणावर करणे शक्य नाही.

संगणकातील जनुक-निष्क्रियीकरण

म्हणून त्यांनी स्वतः विकसित केलेले DKO हे सखोल शिक्षण (डीप लर्निंग) साधन वापरले. एखाद्या पेशी प्रकारासाठी, न्यूरल नेटवर्क सामान्य एकल-पेशी माहितीतून शिकते की पेशी व्यक्त करत असलेल्या जनुकांचा संच तिच्या संपूर्ण क्रियाशीलता प्रोफाइलशी कसा संबंधित आहे. प्रशिक्षणानंतर, ते पेशीतून एक जनुक काढून टाकून नवीन प्रोफाइल वर्तवू शकते. आधी आणि नंतरचा फरक त्या पेशीतील त्या जनुकाचा प्रभाव मोजतो. अनेक पेशींवर हे पुन्हा केल्यास, तो प्रभाव किती सुसंगत आहे हे दिसते.

आधी, जाणूनबुजून यादृच्छिकपणे हानी पोहोचवलेल्या अनुकरित (simulated) जनुक जाळ्यांवर एक प्राथमिक तपासणी. हानी वाढत गेली तसे अचूक जनुक-निष्क्रियीकरणाचे खरे परिणाम पेशींमध्ये अधिक बदलू लागले — आणि DKO ने, केवळ हानी न झाल्यासारखी दिसणारी माहिती पाहूनही, तीच वाढ वर्तवली.

वृद्ध पेशी दुरावतात

त्यानंतर खरी माहिती: मानवी अंडाशय (23–29 वर्षांच्या स्त्रिया विरुद्ध 49–54 वर्षांच्या), मानवी कंकाल स्नायू (15–20 विरुद्ध 70–75 वर्षे), उंदराची अस्थिमज्जा आणि हृदय (3 विरुद्ध 24 महिने), C. elegans कृमी (दिवस 3 विरुद्ध दिवस 11) आणि फळमाशीचा मेंदू (दिवस 0 विरुद्ध दिवस 30).

ऊती आणि पेशी प्रकारांच्या 45 तुलनांपैकी 41 मध्ये, एकच जनुक निष्क्रिय करण्याचा परिणाम वृद्ध पेशींमध्ये अधिक बदलला, आणि 40 मध्ये तो सांख्यिकीयदृष्ट्या लक्षणीय होता. चार तुलनांमध्ये तो कमी बदलला. ही दिशा सार्वत्रिक नव्हती, असे लेखक नमूद करतात, पण प्रमुख नमुना स्पष्ट होता. नेटवर्क केवळ तरुण पेशींवर, किंवा केवळ वृद्ध पेशींवर प्रशिक्षित केले तरीही तो टिकून राहिला.

वृद्धत्वाची दोन वैशिष्ट्येही त्याच दिशेने गेली. पाच व्यक्तींच्या स्वादुपिंडाच्या पेशींमध्ये, वयाशी निगडित उत्परिवर्तन ठसा सर्वाधिक असलेल्या पेशींचे प्रतिसाद सर्वाधिक वेगळे होते — पाचपैकी चार जणांमध्ये; पाचव्या व्यक्तीत उत्परिवर्तनाची पातळी निर्णय करण्याइतपत वेगळी नव्हती, ती खूपच एकसारखी होती. वृद्ध उंदरांच्या हृदय पेशींमधूनही असेच निष्कर्ष मिळाले. आणि पेशीय जरावस्थेच्या (cellular senescence) — विभाजन थांबवलेल्या पेशी ज्या अवस्थेत पोहोचतात — दोन मॉडेल्समध्ये, पेशी विभाजनक्षम अवस्थेतून जरावस्थेकडे जात असताना प्रतिसाद अधिक विखुरले, आणि एकाच गटात, सर्वाधिक जरावस्थेतील पेशी सर्वाधिक भरकटल्या.

ढासळणारे नियमपुस्तक

लेखक याचा अर्थ नियामक दृढतेचा क्रमिक ऱ्हास असा लावतात — एकेका जनुकाच्या आणि एकेका पेशीच्या पातळीवर — जो माणूस आणि कृमी इतक्या दूरच्या प्रजातींमध्येही सामायिक आहे. त्यांनी मांडलेले चित्र: उत्परिवर्तने साचत जातात आणि पेशींना एकमेकांपासून दूर ढकलतात, तर पेशीय जरावस्था ही त्या गमावलेल्या स्थिरतेचा एक परिणाम असू शकते.

हे काय नाही याबाबत ते काळजीपूर्वक आहेत. जनुक-निष्क्रियीकरण हे मॉडेलचे अंदाज आहेत, त्या पेशींमधील मोजमापे नव्हेत. उत्परिवर्तने आणि जरावस्था यांच्याशी असलेले दुवे हे परस्परसंबंध आहेत; कशामुळे काय होते हे ते सिद्ध करत नाहीत. यादृच्छिक हानीच खरोखर या भरकटण्यामागे असेल, तर वृद्धत्वाच्या एकाच यंत्रणेला लक्ष्य करणारे उपचार अपुरे पडू शकतात, आणि जनुक नियंत्रणाची दृढताच जपणे महत्त्वाचे ठरू शकते, असे ते सुचवतात. पुढचे पाऊल प्रयोगशाळेचे आहे: वृद्ध पेशी खरोखर बेसूर प्रतिसाद देतात का, हे जनुकामागून जनुक तपासणे.