با پیری، سلول‌ها دیگر هماهنگ پاسخ نمی‌دهند
یکی از ایده‌های اصلی در زیست‌شناسی پیری این است که آسیب مولکولی تصادفی — جهش‌ها در DNA سلول‌هایمان و نشانه‌های شیمیایی نابه‌جا — در طول عمر انباشته می‌شود و به‌تدریج شیوهٔ روشن و خاموش شدن ژن‌ها را بر هم می‌زند. زیست‌شناسان این را بی‌نظمی رونویسی (transcriptional deregulation) می‌نامند. معما این است که این آسیب تصادفی است: هر سلول الگوی خاص و متفاوت خود را انباشته می‌کند. چنین آسیب پراکنده‌ای چگونه به افت آشنای پیری می‌انجامد؟
در جست‌وجوی سیگنال درست
ژن‌ها را شبکه‌هایی از ژن‌های دیگر کنترل می‌کنند که فعالیتشان را هماهنگ می‌کنند و اختلال‌ها را خنثی می‌کنند. اگر پیری این شبکه‌ها را فرسوده کند، آسیبی که موضعی آغاز می‌شود می‌تواند گسترش یابد. اما اندازه‌گیری این فرسایش دشوار است. نگاه به میزان تغییر تک‌ژن‌ها از سلولی به سلول دیگر نتایج متناقضی می‌دهد: یک مقایسهٔ نظام‌مند حتی نشان داد که این «نویز رونویسی» با سن به‌طور پیوسته افزایش نمی‌یابد. همین گروه پیش‌تر نشان داده بود که هماهنگی میان ژن‌ها در مجموع با سن کاهش می‌یابد، اما آن سنجهٔ کلی نمی‌توانست بگوید کدام ژن‌ها یا کدام سلول‌ها در حال انحراف‌اند.
Yongjian He، Orr Levy و Julia Hanna Haddad Guez از دانشگاه بار-ایلان در اسرائیل، همراه با Xu-Wen Wang از بیمارستان Brigham and Women’s و دانشکدهٔ پزشکی هاروارد، پرسش دیگری مطرح کردند. اگر شبکه‌های تنظیمی سلول‌های پیر بیش از پیش با یکدیگر متفاوت شوند، آنگاه خاموش کردن یک ژن یکسان باید از سلولی به سلول دیگر اثرهایی هرچه متفاوت‌تر ایجاد کند. انجام واقعی این کار، برای ژن‌های بسیار و هزاران سلول جوان و پیر، در مقیاس بزرگ شدنی نیست.
حذف ژن در رایانه
بنابراین آن‌ها از ابزار یادگیری عمیقی که خود ساخته بودند، DKO، بهره گرفتند. برای یک نوع سلول مشخص، یک شبکهٔ عصبی از داده‌های معمولی تک‌سلولی می‌آموزد که مجموعهٔ ژن‌هایی که یک سلول بیان می‌کند چه ارتباطی با نیمرخ کامل فعالیت آن دارد. پس از آموزش، می‌تواند یک ژن را از سلول حذف کند و نیمرخ جدید را پیش‌بینی کند. تفاوت میان پیش و پس، اثر آن ژن را در آن سلول می‌سنجد. با تکرار روی سلول‌ها، معلوم می‌شود این اثر چقدر یکنواخت است.
نخست، یک آزمون اعتبارسنجی روی شبکه‌های ژنی شبیه‌سازی‌شده که عمداً به‌طور تصادفی آسیب دیده بودند. با افزایش آسیب، اثرهای واقعی حذف‌های دقیق ژن میان سلول‌ها متغیرتر شد — و DKO که تنها داده‌هایی به‌ظاهر سالم را می‌دید، همین افزایش را پیش‌بینی کرد.
سلول‌های پیر از هم دور می‌شوند
سپس داده‌های واقعی: تخمدان انسان (زنان 23 تا 29 ساله در برابر 49 تا 54 ساله)، ماهیچهٔ اسکلتی انسان (15 تا 20 در برابر 70 تا 75 سال)، مغز استخوان و قلب موش (3 در برابر 24 ماه)، کرم‌های C. elegans (روز 3 در برابر روز 11) و مغز مگس میوه (روز 0 در برابر روز 30).
در 41 مورد از 45 مقایسه میان بافت‌ها و انواع سلول، اثر حذف یک ژن یکسان در میان سلول‌های پیر تغییرپذیرتر بود و در 40 مورد به‌طور معنادار. در چهار مورد، کمتر تغییر کرد. نویسندگان یادآور می‌شوند که این جهت همگانی نبود، اما الگوی غالب روشن بود. این نتیجه حتی وقتی شبکه فقط روی سلول‌های جوان، یا فقط روی سلول‌های پیر آموزش دید، پابرجا ماند.
دو نشانهٔ شاخص پیری نیز همین مسیر را رفتند. در سلول‌های لوزالمعده از پنج نفر، سلول‌هایی که بیشترین مقدار یک امضای جهشی مرتبط با سن را داشتند، در چهار نفر از پنج نفر واگراترین پاسخ‌ها را نشان دادند؛ در نفر پنجم، سطح جهش‌ها آن‌قدر یکنواخت بود که نمی‌شد داوری کرد. نتایج مشابهی از سلول‌های قلب موش‌های پیر به دست آمد. و در دو مدل از پیری سلولی (cellular senescence) — حالتی که سلول‌هایی که دیگر تکثیر نمی‌شوند به آن می‌رسند — با گذر سلول‌ها از حالت تکثیر به حالت سنسنت، پاسخ‌ها پراکنده‌تر شدند، و درون یک گروه، سنسنت‌ترین سلول‌ها بیشترین انحراف را داشتند.
دفترچهٔ قواعدی که از هم می‌پاشد
نویسندگان این را از دست رفتن تدریجی استواری تنظیمی (loss of regulatory robustness) تفسیر می‌کنند، در سطح تک‌ژن و تک‌سلول، که میان گونه‌هایی به دوری انسان و کرم مشترک است. تصویری که پیشنهاد می‌کنند: جهش‌ها انباشته می‌شوند و سلول‌ها را از هم دور می‌کنند، در حالی که پیری سلولی ممکن است یکی از پیامدهای این ثبات ازدست‌رفته باشد.
آن‌ها دربارهٔ آنچه این یافته نیست محتاط‌اند. حذف‌های ژنی پیش‌بینی‌های مدل‌اند، نه اندازه‌گیری در آن سلول‌ها. پیوند با جهش‌ها و پیری سلولی همبستگی است؛ ثابت نمی‌کند چه چیزی علت چه چیزی است. به گفتهٔ آن‌ها، اگر آسیب تصادفی واقعاً محرک این انحراف باشد، درمان‌هایی که تنها یک سازوکار پیری را هدف می‌گیرند ممکن است کافی نباشند، و حفظ خود استواری کنترل ژن‌ها می‌تواند اهمیت یابد. گام بعدی از آنِ آزمایشگاه است: آزمودن، ژن به ژن، اینکه آیا سلول‌های پیر واقعاً ناکوک پاسخ می‌دهند.