उम्र के साथ कोशिकाएँ एक सुर में जवाब देना बंद कर देती हैं

बुढ़ापे की जीवविज्ञान में एक प्रमुख विचार यह है कि यादृच्छिक आणविक क्षति — हमारी कोशिकाओं के DNA में उत्परिवर्तन और भटक गए रासायनिक चिह्न — जीवन भर जमा होती रहती है और धीरे-धीरे यह बिगाड़ देती है कि जीन कैसे चालू और बंद होते हैं। जीवविज्ञानी इसे ट्रांसक्रिप्शनल डीरेगुलेशन (प्रतिलेखन का अनियमन) कहते हैं। पहेली यह है कि यह क्षति यादृच्छिक है: हर कोशिका अपना अलग पैटर्न जमा करती है। ऐसी बिखरी हुई क्षति जुड़कर बुढ़ापे की पहचानी जाने वाली गिरावट कैसे बन जाती है?

सही संकेत की तलाश

जीन दूसरे जीनों के नेटवर्क से नियंत्रित होते हैं, जो उनकी गतिविधि का तालमेल बिठाते हैं और गड़बड़ियों को सोख लेते हैं। अगर बुढ़ापा इन नेटवर्कों को कमज़ोर करता है, तो स्थानीय रूप से शुरू हुई क्षति फैल सकती है। लेकिन इस क्षरण को मापना कठिन है। यह देखना कि अलग-अलग जीन एक कोशिका से दूसरी कोशिका में कितना बदलते हैं, मिले-जुले नतीजे देता है: एक व्यवस्थित तुलना में तो यह भी पाया गया कि यह “ट्रांसक्रिप्शनल शोर” उम्र के साथ लगातार नहीं बढ़ता। इसी समूह ने पहले दिखाया था कि जीनों के बीच तालमेल कुल मिलाकर उम्र के साथ घटता है, लेकिन वह समग्र माप यह नहीं बता सकता था कि कौन-से जीन या कौन-सी कोशिकाएँ भटक रही हैं।

इज़राइल की बार-इलान यूनिवर्सिटी के Yongjian He, Orr Levy और Julia Hanna Haddad Guez ने, ब्रिघम एंड विमेंस हॉस्पिटल और हार्वर्ड मेडिकल स्कूल के Xu-Wen Wang के साथ मिलकर, एक अलग सवाल पूछा। अगर बूढ़ी कोशिकाओं के नियामक नेटवर्क एक-दूसरे से ज़्यादा अलग होते जाते हैं, तो एक ही जीन को बंद करने से एक कोशिका से दूसरी कोशिका में बढ़ते हुए अलग-अलग प्रभाव होने चाहिए। यह सचमुच करना — बहुत-से जीनों और हज़ारों युवा व बूढ़ी कोशिकाओं में — बड़े पैमाने पर संभव नहीं है।

कंप्यूटर में नॉकआउट

इसलिए उन्होंने अपने विकसित किए एक डीप-लर्निंग उपकरण, DKO, का उपयोग किया। किसी दिए गए कोशिका-प्रकार के लिए, एक न्यूरल नेटवर्क सामान्य एकल-कोशिका डेटा से सीखता है कि कोशिका द्वारा अभिव्यक्त जीनों का समूह उसकी पूरी गतिविधि-प्रोफ़ाइल से कैसे जुड़ा है। प्रशिक्षण के बाद, यह किसी कोशिका से एक जीन हटाकर नई प्रोफ़ाइल का अनुमान लगा सकता है। पहले और बाद का अंतर उस कोशिका में उस जीन के प्रभाव को मापता है। कई कोशिकाओं पर दोहराने से पता चलता है कि यह प्रभाव कितना एकसमान है।

पहले एक जाँच की गई — जानबूझकर यादृच्छिक रूप से क्षतिग्रस्त किए गए सिम्युलेटेड जीन नेटवर्कों पर। जैसे-जैसे क्षति बढ़ी, सटीक नॉकआउट के वास्तविक प्रभाव कोशिकाओं के बीच ज़्यादा परिवर्तनशील होते गए — और DKO ने, केवल क्षतिरहित-से दिखने वाले डेटा को देखकर, वही बढ़ोतरी पहले से बता दी।

बूढ़ी कोशिकाएँ दूर-दूर होती जाती हैं

फिर असली डेटा: मानव अंडाशय (23–29 वर्ष की महिलाएँ बनाम 49–54 वर्ष), मानव कंकाल पेशी (15–20 बनाम 70–75 वर्ष), चूहे की अस्थि-मज्जा और हृदय (3 बनाम 24 महीने), C. elegans कृमि (दिन 3 बनाम दिन 11) और फल-मक्खी के मस्तिष्क (दिन 0 बनाम दिन 30)।

ऊतकों और कोशिका-प्रकारों की 45 तुलनाओं में से 41 में, एक ही जीन को नॉकआउट करने का प्रभाव बूढ़ी कोशिकाओं में ज़्यादा अलग-अलग था, जिनमें से 40 में यह सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था। चार में यह कम अलग-अलग था। लेखक बताते हैं कि दिशा सार्वभौमिक नहीं थी, लेकिन प्रमुख पैटर्न स्पष्ट था। यह तब भी बना रहा जब नेटवर्क को केवल युवा कोशिकाओं पर, या केवल बूढ़ी कोशिकाओं पर प्रशिक्षित किया गया।

बुढ़ापे के दो पहचान-चिह्न भी इसी दिशा में गए। पाँच लोगों की अग्न्याशय कोशिकाओं में, पाँच में से चार में, जिन कोशिकाओं में उम्र से जुड़े एक उत्परिवर्तन-हस्ताक्षर की मात्रा सबसे अधिक थी, उनकी प्रतिक्रियाएँ सबसे ज़्यादा भिन्न थीं; पाँचवें में उत्परिवर्तन के स्तर इतने एकसमान थे कि कुछ कहा नहीं जा सकता था। बूढ़े चूहों की हृदय कोशिकाओं से भी ऐसे ही नतीजे मिले। और कोशिकीय सेनेसेंस (वह अवस्था जिसमें कोशिकाएँ विभाजित होना बंद कर देती हैं) के दो मॉडलों में, जैसे-जैसे कोशिकाएँ विभाजित होने वाली अवस्था से सेनेसेंट अवस्था में गईं, प्रतिक्रियाएँ ज़्यादा बिखरती गईं, और एक ही समूह के भीतर सबसे अधिक सेनेसेंट कोशिकाएँ सबसे ज़्यादा भटकीं।

बिखरती हुई नियम-पुस्तिका

लेखक इसे नियामक मज़बूती के क्रमिक ह्रास के रूप में देखते हैं — एकल जीनों और एकल कोशिकाओं के स्तर पर — जो मनुष्यों और कृमियों जैसी दूर-दूर की प्रजातियों में साझा है। उनकी प्रस्तावित तस्वीर: उत्परिवर्तन जमा होते हैं और कोशिकाओं को एक-दूसरे से दूर धकेलते हैं, जबकि सेनेसेंस इसी खोई हुई स्थिरता का एक परिणाम हो सकता है।

वे इस बारे में सावधान हैं कि यह क्या नहीं है। ये नॉकआउट मॉडल के अनुमान हैं, उन कोशिकाओं में किए गए माप नहीं। उत्परिवर्तनों और सेनेसेंस से जुड़ाव केवल संबंध हैं; वे यह सिद्ध नहीं करते कि किससे क्या होता है। वे सुझाते हैं कि अगर यादृच्छिक क्षति सचमुच इस भटकाव को चलाती है, तो बुढ़ापे की किसी एक क्रियाविधि को लक्षित करने वाले उपचार कम पड़ सकते हैं, और स्वयं जीन नियंत्रण की मज़बूती को बचाए रखना मायने रख सकता है। अगला कदम प्रयोगशाला का है: जीन-दर-जीन जाँचना कि क्या बूढ़ी कोशिकाएँ सचमुच बेसुरा जवाब देती हैं।