SEIRING BERTAMBAHNYA USIA, SEL-SEL BERHENTI MENJAWAB SERENTAK

Salah satu gagasan utama dalam biologi penuaan adalah bahwa kerusakan molekuler acak — mutasi pada DNA sel kita dan penanda kimia yang salah tempat — menumpuk sepanjang hidup dan lambat laun mengacaukan cara gen dinyalakan dan dimatikan. Para ahli biologi menyebutnya deregulasi transkripsional. Teka-tekinya, kerusakan ini bersifat acak: setiap sel mengumpulkan polanya sendiri yang berbeda-beda. Bagaimana kerusakan yang tersebar seperti itu bisa berujung pada kemunduran khas penuaan?

Mencari sinyal yang tepat

Gen dikendalikan oleh jaringan gen lain, yang mengoordinasikan aktivitasnya dan meredam gangguan. Jika penuaan menggerus jaringan ini, kerusakan yang awalnya lokal bisa menyebar. Namun mengukur penggerusan itu sulit. Melihat seberapa besar variasi gen individual dari satu sel ke sel lain memberikan hasil yang tidak konsisten: sebuah perbandingan sistematis bahkan menemukan bahwa “derau transkripsional” ini tidak selalu meningkat seiring usia. Kelompok yang sama sebelumnya telah menunjukkan bahwa koordinasi antargen secara keseluruhan menurun seiring usia, tetapi ukuran global itu tidak bisa menunjukkan gen mana atau sel mana yang menyimpang.

Yongjian He, Orr Levy, dan Julia Hanna Haddad Guez dari Universitas Bar-Ilan di Israel, bersama Xu-Wen Wang dari Brigham and Women’s Hospital dan Harvard Medical School, mengajukan pertanyaan lain. Jika jaringan pengatur sel-sel tua makin berbeda satu sama lain, maka mematikan gen yang sama seharusnya menghasilkan efek yang makin berbeda dari satu sel ke sel berikutnya. Melakukannya secara nyata, untuk banyak gen dan ribuan sel muda dan tua, tidak mungkin dilakukan dalam skala besar.

Knockout in silico

Karena itu mereka menggunakan alat pembelajaran mendalam yang telah mereka kembangkan, DKO. Untuk satu jenis sel tertentu, jaringan saraf tiruan belajar, dari data sel tunggal biasa, bagaimana kumpulan gen yang diekspresikan sebuah sel berhubungan dengan profil aktivitas lengkapnya. Setelah dilatih, jaringan ini dapat menghapus satu gen dari sebuah sel dan memprediksi profil barunya. Selisih antara sebelum dan sesudah mengukur dampak gen itu pada sel tersebut. Bila diulang pada banyak sel, terlihat seberapa konsisten dampaknya.

Pertama, uji kewajaran pada jaringan gen simulasi yang sengaja dirusak secara acak. Seiring kerusakan meningkat, efek sebenarnya dari knockout yang persis menjadi lebih bervariasi antarsel — dan DKO, yang hanya melihat data yang tampak tidak rusak, memprediksi kenaikan yang sama.

Sel tua makin menjauh satu sama lain

Lalu data nyata: ovarium manusia (perempuan berusia 23–29 dibandingkan 49–54 tahun), otot rangka manusia (15–20 dibandingkan 70–75 tahun), sumsum tulang dan jantung tikus (3 dibandingkan 24 bulan), cacing C. elegans (hari ke-3 dibandingkan hari ke-11), dan otak lalat buah (hari ke-0 dibandingkan hari ke-30).

Dari 45 perbandingan jaringan dan jenis sel, efek knockout gen yang sama lebih bervariasi di antara sel tua pada 41 di antaranya, dan signifikan pada 40. Pada empat sisanya, variasinya lebih kecil. Arahnya tidak universal, catat para penulis, tetapi pola dominannya jelas. Pola ini tetap bertahan bahkan ketika jaringan dilatih hanya dengan sel muda, atau hanya dengan sel tua.

Dua ciri khas penuaan menunjukkan arah yang sama. Pada sel pankreas dari lima orang, sel-sel yang paling banyak membawa tanda mutasi terkait usia memiliki respons paling divergen, pada empat dari lima orang; pada orang kelima, tingkat mutasinya terlalu seragam untuk disimpulkan. Hasil serupa didapat dari sel jantung tikus tua. Dan pada dua model senesens seluler — keadaan yang dicapai sel-sel yang telah berhenti berproliferasi — respons menjadi makin tersebar ketika sel beralih dari berproliferasi ke senesens, dan, dalam kelompok yang sama, sel yang paling senesens paling menyimpang.

Buku aturan yang berantakan

Para penulis menafsirkan ini sebagai hilangnya ketahanan regulasi secara bertahap, pada tingkat gen tunggal dan sel tunggal, yang dimiliki bersama oleh spesies sejauh manusia dan cacing. Gambaran yang mereka usulkan: mutasi menumpuk dan menjauhkan sel satu sama lain, sementara senesens bisa menjadi salah satu akibat dari hilangnya stabilitas itu.

Mereka berhati-hati soal apa yang bukan merupakan temuan ini. Knockout tersebut adalah prediksi model, bukan pengukuran pada sel-sel itu. Keterkaitan dengan mutasi dan senesens adalah asosiasi; keduanya tidak membuktikan apa yang menyebabkan apa. Jika kerusakan acak benar-benar mendorong penyimpangan ini, menurut mereka, pengobatan yang menyasar satu mekanisme penuaan saja mungkin tidak cukup, dan menjaga ketahanan kendali gen itu sendiri bisa menjadi penting. Langkah berikutnya ada di laboratorium: menguji, gen demi gen, apakah sel tua benar-benar menjawab dengan sumbang.