年をとると、細胞はそろって応えなくなる

老化生物学の有力な考え方のひとつに、ランダムな分子レベルの損傷、つまり細胞のDNAの変異や、本来の場所からずれた化学的な目印が、一生のあいだに積み重なり、遺伝子のオン・オフのしくみを少しずつ乱していく、というものがある。生物学者はこれを転写調節の破綻（transcriptional deregulation）と呼ぶ。謎なのは、この損傷がランダムだという点だ。細胞はそれぞれ、自分だけの異なるパターンの損傷をためこんでいく。そんなばらばらの損傷が、どうして老化というはっきりそれとわかる衰えにつながるのだろうか。

正しいシグナルを探して

遺伝子は他の遺伝子のネットワークによって制御されている。このネットワークが遺伝子の活動を調整し、乱れを吸収している。老化がこのネットワークをむしばむなら、局所的に始まった損傷が広がっていく可能性がある。だが、そのむしばみを測るのは難しい。個々の遺伝子が細胞ごとにどれだけばらつくかを見ても、結果はまちまちだ。体系的な比較では、この「転写ノイズ」は年齢とともに一貫して増えるわけではない、という結果さえ出ている。同じグループは以前、遺伝子どうしの協調が全体として年齢とともに低下することを示していた。しかしこの全体的な指標では、どの遺伝子、どの細胞がずれていっているのかはわからなかった。

イスラエルのバル＝イラン大学のヨンジエン・ホー（Yongjian He）、オル・レヴィ（Orr Levy）、ジュリア・ハンナ・ハダド・ゲス（Julia Hanna Haddad Guez）は、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院とハーバード大学医学大学院のシュー＝ウェン・ワン（Xu-Wen Wang）とともに、別の問いを立てた。老いた細胞の調節ネットワークが互いにますます違ってくるのなら、同じ遺伝子をオフにすると、その効果は細胞ごとにますます違ってくるはずだ。とはいえ、これを実際に、多数の遺伝子について、何千もの若い細胞と老いた細胞で行うのは、規模の面で現実的ではない。

コンピューターの中のノックアウト

そこで研究チームは、自分たちが開発したディープラーニングのツールDKOを使った。ある細胞種について、ニューラルネットワークが通常の単一細胞データから、細胞が発現している遺伝子の組と、その細胞の活動プロファイル全体との関係を学習する。訓練が終われば、細胞から1つの遺伝子を取り除き、新しいプロファイルを予測できる。前後の差が、その細胞におけるその遺伝子の影響の大きさになる。これを多くの細胞でくり返すと、影響がどれだけ一貫しているかがわかる。

まずは、わざとランダムに損傷させた模擬の遺伝子ネットワークで妥当性を確認した。損傷が増えるにつれて、正確なノックアウトの本当の効果は細胞ごとにばらつくようになった。そしてDKOは、損傷していないように見えるデータしか見ていないのに、同じ増加を予測した。

老いた細胞はばらばらになる

次に実データだ。ヒトの卵巣（23〜29歳の女性と49〜54歳の女性）、ヒトの骨格筋（15〜20歳と70〜75歳）、マウスの骨髄と心臓（3か月齢と24か月齢）、線虫 C. elegans（3日目と11日目）、ショウジョウバエの脳（0日目と30日目）。

組織と細胞種の45の比較のうち41で、同じ遺伝子をノックアウトした効果は老いた細胞のほうがばらつき、40ではそれが統計的に有意だった。4つでは、ばらつきは小さくなった。著者らが指摘するように、向きは普遍的ではなかったが、主要なパターンははっきりしていた。この結果は、ネットワークを若い細胞だけで訓練しても、老いた細胞だけで訓練しても変わらなかった。

老化の2つの特徴も同じ方向を示した。5人の膵臓の細胞では、そのうち4人で、加齢に関連する変異シグネチャーを最も多く抱えた細胞ほど応答が大きくずれていた。5人目では、変異レベルが均一すぎて判断できなかった。老齢マウスの心臓の細胞でも同様の結果が得られた。そして細胞老化（セネッセンス、増殖を止めた細胞がたどりつく状態）の2つのモデルでは、細胞が増殖状態から老化状態へ移るにつれて応答がより散らばり、同じグループの中でも、最も老化の進んだ細胞が最も大きく外れていた。

ほころびていくルールブック

著者らはこれを、調節の頑健性の喪失が、単一の遺伝子と単一の細胞のレベルで進行していく現象として読み解く。それはヒトと線虫ほど遠い種のあいだでも共通している。彼らが提案する描像はこうだ。変異が積み重なって細胞どうしを引き離し、一方で細胞老化は、その失われた安定性の帰結のひとつなのかもしれない。

彼らは、これが何ではないかについても慎重だ。ノックアウトはモデルによる予測であって、それらの細胞で測定したものではない。変異や細胞老化とのつながりは関連であって、何が何の原因なのかを証明するものではない。もしランダムな損傷が本当にこのずれを引き起こしているなら、老化のひとつのメカニズムだけを狙った治療では足りないかもしれず、遺伝子制御そのものの頑健性を保つことが重要になりうる、と彼らは述べる。次の一歩は実験室の仕事だ。老いた細胞が本当に調子はずれに応えているのかを、遺伝子ひとつずつ確かめていくことになる。