随着衰老，细胞不再步调一致地作出反应

衰老生物学中有一个主流观点：随机的分子损伤——细胞DNA中的突变以及出了差错的化学标记——在一生中不断累积，逐渐扰乱基因开启和关闭的方式。生物学家称之为转录失调。难题在于，这种损伤是随机的：每个细胞积累的损伤模式各不相同。如此分散的损伤，是如何汇聚成可辨认的衰老衰退的？

寻找合适的信号

基因受到由其他基因组成的网络调控，这些网络协调它们的活动并缓冲干扰。如果衰老侵蚀了这些网络，起初局部的损伤就可能扩散开来。但衡量这种侵蚀并不容易。观察单个基因在细胞间的变异程度，得到的结果并不一致：一项系统性比较甚至发现，这种“转录噪声”并不会随年龄稳定上升。同一研究组此前已经证明，基因之间的协调总体上随年龄下降，但这种整体指标无法说明是哪些基因、哪些细胞在发生漂移。

以色列巴伊兰大学的Yongjian He、Orr Levy和Julia Hanna Haddad Guez，与布莱根妇女医院和哈佛医学院的Xu-Wen Wang一起，提出了一个不同的问题。如果衰老细胞的调控网络彼此之间变得越来越不同，那么关闭同一个基因在不同细胞中产生的效果也应该越来越不同。要在真实实验中对许多基因、成千上万个年轻和衰老细胞这样做，在规模上是不可行的。

计算机中的基因敲除

于是，他们使用了自己开发的深度学习工具DKO。对于某一种细胞类型，一个神经网络从普通的单细胞数据中学习：细胞表达的基因集合与其完整活性谱之间有什么关系。训练完成后，它可以从一个细胞中移除一个基因，并预测新的活性谱。前后之差衡量了该基因在这个细胞中的影响。在许多细胞上重复这一过程，就能看出这种影响有多一致。

首先，他们在被故意随机破坏的模拟基因网络上做了验证。随着损伤增加，精确敲除的真实效果在细胞之间变得更加多变——而DKO只看到表面上未受损的数据，却预测出了同样的上升趋势。

衰老细胞渐行渐远

接下来是真实数据：人类卵巢（23–29岁女性对比49–54岁女性）、人类骨骼肌（15–20岁对比70–75岁）、小鼠骨髓和心脏（3个月对比24个月）、秀丽隐杆线虫C. elegans（第3天对比第11天）以及果蝇大脑（第0天对比第30天）。

在45组组织和细胞类型的比较中，敲除同一个基因的效果在衰老细胞中差异更大的有41组，其中40组具有统计显著性。另有4组差异反而更小。作者指出，方向并不是普遍一致的，但主导模式很明确。即使神经网络只用年轻细胞或只用衰老细胞训练，这一结论依然成立。

衰老的两个标志性特征也指向同一方向。在来自五个人的胰腺细胞中，有四人的情况是：携带最多某种与年龄相关的突变特征的细胞，其反应差异最大；第五人的突变水平过于均一，无法判断。来自老年小鼠的心脏细胞也得到了类似结果。在两种细胞衰老模型中——细胞停止增殖后所进入的状态——随着细胞从增殖状态进入衰老状态，反应变得更加分散；而在同一组细胞中，衰老程度最高的细胞偏离得最远。

一本正在散架的规则手册

作者将这一结果解读为调控稳健性的逐步丧失，发生在单个基因和单个细胞的层面上，并且在人类和线虫这样亲缘关系遥远的物种中都存在。他们提出的图景是：突变不断累积，把细胞推向彼此不同的方向，而细胞衰老可能是这种稳定性丧失的后果之一。

他们也谨慎地说明了这项研究不是什么。这些敲除是模型预测，而不是在这些细胞中的实测。与突变和细胞衰老之间的联系是关联，并不能证明谁导致了谁。他们提出，如果随机损伤确实驱动了这种漂移，那么针对单一衰老机制的疗法可能力有不逮，而保护基因调控本身的稳健性可能才是关键。下一步要交给实验室：逐个基因地检验，衰老细胞是否真的“走了调”。