CÀNG GIÀ, TẾ BÀO CÀNG THÔI ĐÁP LẠI ĐỒNG LOẠT

Một ý tưởng hàng đầu trong sinh học lão hóa cho rằng các tổn thương phân tử ngẫu nhiên — đột biến trong DNA của tế bào và những dấu ấn hóa học bị đặt sai chỗ — tích tụ suốt cuộc đời và dần dần làm rối loạn cách các gen được bật và tắt. Các nhà sinh học gọi hiện tượng này là rối loạn điều hòa phiên mã (transcriptional deregulation). Điều khó hiểu là những tổn thương này ngẫu nhiên: mỗi tế bào tích lũy một kiểu tổn thương riêng, khác nhau. Vậy làm thế nào những tổn thương rời rạc như thế lại cộng dồn thành sự suy giảm dễ nhận ra của tuổi già?

Đi tìm đúng tín hiệu

Các gen được điều khiển bởi mạng lưới gồm những gen khác, có nhiệm vụ phối hợp hoạt động của chúng và giảm chấn các nhiễu loạn. Nếu lão hóa bào mòn các mạng lưới này, tổn thương khởi đầu cục bộ có thể lan rộng. Nhưng đo sự bào mòn đó thì khó. Xem xét mức độ biến thiên của từng gen giữa các tế bào cho kết quả không thống nhất: một phép so sánh có hệ thống thậm chí còn thấy rằng “nhiễu phiên mã” này không tăng một cách nhất quán theo tuổi. Trước đó, chính nhóm này đã chỉ ra rằng sự phối hợp giữa các gen nhìn chung suy giảm theo tuổi, nhưng thước đo tổng thể ấy không thể cho biết gen nào hay tế bào nào đang trôi lệch.

Yongjian He, Orr Levy và Julia Hanna Haddad Guez thuộc Đại học Bar-Ilan ở Israel, cùng Xu-Wen Wang thuộc Bệnh viện Brigham and Women’s và Trường Y Harvard, đã đặt một câu hỏi khác. Nếu các mạng lưới điều hòa của tế bào già ngày càng khác nhau, thì việc tắt cùng một gen sẽ tạo ra những tác động ngày càng khác nhau từ tế bào này sang tế bào khác. Làm điều đó thật sự, với nhiều gen và hàng nghìn tế bào trẻ và già, là không khả thi ở quy mô lớn.

Bất hoạt gen trên máy tính

Vì thế họ dùng một công cụ học sâu do chính họ phát triển, DKO. Với một loại tế bào nhất định, một mạng nơ-ron học từ dữ liệu tế bào đơn thông thường mối liên hệ giữa tập hợp các gen mà tế bào biểu hiện với toàn bộ hồ sơ hoạt động của nó. Sau khi được huấn luyện, mạng có thể loại bỏ một gen khỏi một tế bào và dự đoán hồ sơ mới. Chênh lệch giữa trước và sau đo tác động của gen đó trong tế bào đó. Lặp lại trên nhiều tế bào, ta thấy tác động ấy nhất quán đến đâu.

Đầu tiên là một bước kiểm tra trên các mạng gen mô phỏng bị cố ý làm tổn thương ngẫu nhiên. Khi tổn thương tăng lên, tác động thật của các phép bất hoạt gen chính xác trở nên biến thiên hơn giữa các tế bào — và DKO, dù chỉ thấy những dữ liệu trông như chưa bị tổn thương, đã dự đoán đúng sự gia tăng đó.

Tế bào già trôi xa nhau

Rồi đến dữ liệu thật: buồng trứng người (phụ nữ 23–29 tuổi so với 49–54 tuổi), cơ xương người (15–20 so với 70–75 tuổi), tủy xương và tim chuột (3 so với 24 tháng tuổi), giun C. elegans (ngày thứ 3 so với ngày thứ 11) và não ruồi giấm (ngày 0 so với ngày 30).

Trong 45 phép so sánh giữa các mô và loại tế bào, tác động của việc bất hoạt cùng một gen biến thiên nhiều hơn giữa các tế bào già ở 41 trường hợp, trong đó 40 có ý nghĩa thống kê. Ở bốn trường hợp, nó biến thiên ít hơn. Các tác giả lưu ý rằng chiều hướng này không phổ quát, nhưng xu hướng chủ đạo là rõ ràng. Kết quả vẫn đứng vững ngay cả khi mạng chỉ được huấn luyện trên tế bào trẻ, hoặc chỉ trên tế bào già.

Hai dấu hiệu đặc trưng của lão hóa cũng đi theo cùng hướng. Ở tế bào tụy của năm người, những tế bào mang nhiều nhất một dấu ấn đột biến liên quan đến tuổi tác có phản ứng phân tán nhất, ở bốn trong năm người; ở người thứ năm, mức đột biến quá đồng đều để kết luận. Kết quả tương tự đến từ tế bào tim của chuột già. Và trong hai mô hình lão hóa tế bào (cellular senescence) — trạng thái mà các tế bào đã ngừng tăng sinh đạt tới — phản ứng ngày càng tản mát khi tế bào chuyển từ trạng thái tăng sinh sang lão hóa, và trong cùng một nhóm, những tế bào lão hóa nhất lệch xa nhất.

Một cuốn sách luật đang rã ra

Các tác giả diễn giải điều này là sự mất dần tính bền vững điều hòa, ở cấp độ từng gen và từng tế bào, chung cho cả những loài xa nhau như người và giun. Bức tranh họ đề xuất: đột biến tích tụ và đẩy các tế bào xa nhau, trong khi lão hóa tế bào có thể là một hệ quả của sự mất ổn định đó.

Họ thận trọng về những gì kết quả này không phải là. Các phép bất hoạt gen là dự đoán của mô hình, không phải phép đo trên chính các tế bào đó. Mối liên hệ với đột biến và lão hóa tế bào là tương quan; chúng không chứng minh cái gì gây ra cái gì. Họ cho rằng nếu tổn thương ngẫu nhiên thật sự là động lực của sự trôi lệch, thì các liệu pháp chỉ nhắm vào một cơ chế lão hóa duy nhất có thể không đủ, và việc bảo toàn chính tính bền vững của sự điều khiển gen có thể mới là điều quan trọng. Bước tiếp theo thuộc về phòng thí nghiệm: kiểm tra, từng gen một, xem tế bào già có thật sự đáp lại lạc điệu hay không.