CON LA EDAD, LAS CÉLULAS DEJAN DE RESPONDER AL UNÍSONO

Una de las ideas principales de la biología del envejecimiento es que el daño molecular aleatorio —mutaciones en el ADN de nuestras células y marcas químicas descarriadas— se acumula a lo largo de la vida y altera poco a poco la forma en que los genes se encienden y se apagan. Los biólogos lo llaman desregulación transcripcional. El enigma es que este daño es aleatorio: cada célula acumula su propio patrón, distinto del de las demás. ¿Cómo un daño tan disperso acaba sumando el declive reconocible del envejecimiento?

En busca de la señal adecuada

Los genes están controlados por redes de otros genes, que coordinan su actividad y amortiguan las perturbaciones. Si el envejecimiento erosiona estas redes, un daño que empieza siendo local podría propagarse. Pero medir esa erosión es difícil. Observar cuánto varían los genes individuales de una célula a otra da resultados dispares: una comparación sistemática llegó a encontrar que este «ruido transcripcional» no aumenta de forma consistente con la edad. El mismo grupo había demostrado antes que la coordinación entre genes disminuye con la edad en conjunto, pero esa medida global no podía decir qué genes ni qué células se estaban desviando.

Yongjian He, Orr Levy y Julia Hanna Haddad Guez, de la Universidad Bar-Ilan en Israel, junto con Xu-Wen Wang, del Brigham and Women’s Hospital y la Facultad de Medicina de Harvard, se hicieron otra pregunta. Si las redes reguladoras de las células viejas se vuelven más diferentes entre sí, entonces apagar el mismo gen debería producir efectos cada vez más distintos de una célula a otra. Hacerlo de verdad, con muchos genes y miles de células jóvenes y viejas, no es viable a gran escala.

Una inactivación in silico

Por eso usaron una herramienta de aprendizaje profundo que habían desarrollado, DKO. Para un tipo celular dado, una red neuronal aprende, a partir de datos unicelulares corrientes, cómo se relaciona el conjunto de genes que expresa una célula con su perfil de actividad completo. Una vez entrenada, puede eliminar un gen de una célula y predecir el nuevo perfil. La diferencia entre el antes y el después mide el impacto de ese gen en esa célula. Repetido en muchas células, muestra hasta qué punto ese impacto es constante.

Primero, una comprobación con redes génicas simuladas, dañadas deliberadamente al azar. A medida que aumentaba el daño, los efectos reales de inactivaciones exactas se volvían más variables entre células, y DKO, que solo veía datos de aspecto intacto, predijo el mismo aumento.

Las células viejas se distancian

Después, los datos reales: ovarios humanos (mujeres de 23–29 años frente a 49–54), músculo esquelético humano (15–20 frente a 70–75 años), médula ósea y corazón de ratón (3 frente a 24 meses), gusanos C. elegans (día 3 frente a día 11) y cerebros de mosca de la fruta (día 0 frente a día 30).

En 45 comparaciones de tejidos y tipos celulares, el efecto de inactivar el mismo gen variaba más entre las células viejas en 41, de forma significativa en 40. En cuatro, variaba menos. La dirección no era universal, señalan los autores, pero el patrón dominante era claro. Se mantenía incluso cuando la red se entrenaba solo con células jóvenes, o solo con células viejas.

Dos rasgos característicos del envejecimiento apuntaron en la misma dirección. En células pancreáticas de cinco personas, las células con más carga de una firma mutacional asociada a la edad tenían las respuestas más divergentes, en cuatro de las cinco; en la quinta, los niveles de mutación eran demasiado uniformes para concluir nada. Resultados similares se obtuvieron con células cardíacas de ratones viejos. Y en dos modelos de senescencia celular —el estado al que llegan las células que han dejado de proliferar—, las respuestas se volvían más dispersas a medida que las células pasaban de proliferar a ser senescentes y, dentro de un mismo grupo, las células más senescentes eran las que más se desviaban.

Un reglamento que se desarma

Los autores interpretan esto como una pérdida progresiva de la robustez reguladora, a escala de genes y células individuales, compartida por especies tan alejadas como los humanos y los gusanos. El cuadro que proponen: las mutaciones se acumulan y separan a las células unas de otras, mientras que la senescencia podría ser una consecuencia de esa estabilidad perdida.

Son prudentes sobre lo que este trabajo no es. Las inactivaciones son predicciones de un modelo, no mediciones en esas células. Los vínculos con las mutaciones y la senescencia son asociaciones; no prueban qué causa qué. Si el daño aleatorio impulsa realmente esta deriva, sugieren, los tratamientos dirigidos a un único mecanismo del envejecimiento podrían quedarse cortos, y preservar la robustez del propio control génico podría ser importante. El siguiente paso corresponde al laboratorio: comprobar, gen a gen, si las células viejas responden de verdad desafinadas.