AVEC L'ÂGE, LES CELLULES NE RÉPONDENT PLUS À L'UNISSON

Une idée majeure de la biologie du vieillissement veut que des dégâts moléculaires aléatoires — des mutations de l’ADN de nos cellules et des marques chimiques déréglées — s’accumulent au fil de la vie et perturbent peu à peu la façon dont les gènes s’allument et s’éteignent. Les biologistes parlent de dérégulation transcriptionnelle. L’énigme : ces dégâts sont aléatoires, chaque cellule accumule les siens, différents. Comment des dommages aussi dispersés aboutissent-ils au déclin reconnaissable du vieillissement ?

Chercher le bon signal

Les gènes sont contrôlés par des réseaux d’autres gènes, qui coordonnent leur activité et amortissent les perturbations. Si le vieillissement érode ces réseaux, des dégâts d’abord locaux pourraient se propager. Mais mesurer cette érosion est difficile. Regarder combien chaque gène varie d’une cellule à l’autre donne des résultats contradictoires : une comparaison systématique a même montré que ce « bruit transcriptionnel » n’augmente pas de façon constante avec l’âge. Le même groupe avait déjà montré que la coordination entre gènes baisse globalement avec l’âge, mais cette mesure globale ne disait pas quels gènes ni quelles cellules dérivaient.

Yongjian He, Orr Levy et Julia Hanna Haddad Guez, de l’université Bar-Ilan en Israël, avec Xu-Wen Wang, du Brigham and Women’s Hospital et de la Harvard Medical School, ont posé une autre question. Si les réseaux de régulation des cellules âgées deviennent plus différents les uns des autres, alors éteindre le même gène devrait produire des effets de plus en plus différents d’une cellule à l’autre. Le faire pour de vrai, sur de nombreux gènes et des milliers de cellules jeunes et âgées, n’est pas faisable à grande échelle.

Une extinction in silico

Ils ont donc utilisé un outil d’apprentissage profond qu’ils avaient développé, DKO. Pour un type cellulaire donné, un réseau de neurones apprend, à partir de données ordinaires sur cellule unique, comment l’ensemble des gènes qu’exprime une cellule se relie à son profil d’activité complet. Une fois entraîné, il peut retirer un gène d’une cellule et prédire le nouveau profil. La différence entre avant et après mesure l’impact de ce gène dans cette cellule. Répétée sur de nombreuses cellules, elle montre à quel point cet impact est constant.

D’abord, un contrôle sur des réseaux de gènes simulés, abîmés volontairement au hasard. À mesure que les dégâts augmentaient, les vrais effets d’extinctions exactes devenaient plus variables d’une cellule à l’autre — et DKO, à partir des seules données non perturbées, prédisait la même hausse.

Les cellules âgées divergent

Puis les données réelles : ovaires humains (femmes de 23-29 ans contre 49-54 ans), muscle squelettique humain (15-20 contre 70-75 ans), moelle osseuse et cœur de souris (3 contre 24 mois), vers C. elegans (jour 3 contre jour 11) et cerveaux de mouche du vinaigre (jour 0 contre jour 30).

Sur 45 comparaisons de tissus et de types cellulaires, l’effet de l’extinction du même gène variait davantage entre cellules âgées dans 41, de façon significative dans 40. Dans quatre, il variait moins. La tendance n’était pas universelle, notent les auteurs, mais le schéma dominant était net. Il tenait même quand le réseau n’était entraîné que sur des cellules jeunes, ou que sur des cellules âgées.

Deux marqueurs du vieillissement allaient dans le même sens. Dans des cellules pancréatiques de cinq personnes, les cellules portant le plus d’une signature de mutations liée à l’âge avaient les réponses les plus divergentes, chez quatre des cinq ; chez la cinquième, les niveaux de mutation étaient trop uniformes pour trancher. Des résultats semblables venaient de cellules cardiaques de souris âgées. Et dans deux modèles de sénescence cellulaire — l’état atteint par des cellules qui ont cessé de proliférer —, les réponses devenaient plus dispersées à mesure que les cellules passaient de l’état prolifératif à l’état sénescent, et, au sein d’un même groupe, les cellules les plus sénescentes s’écartaient le plus.

Une règle du jeu qui se défait

Les auteurs y voient une perte progressive de robustesse de la régulation, au niveau des gènes comme des cellules, partagée par des espèces aussi éloignées que l’humain et le ver. Le tableau qu’ils proposent : les mutations s’accumulent et éloignent les cellules les unes des autres, tandis que la sénescence pourrait être une conséquence de cette stabilité perdue.

Ils précisent bien ce que ce travail n’est pas. Les extinctions sont des prédictions de modèle, pas des mesures dans ces cellules. Les liens avec les mutations et la sénescence sont des associations ; ils ne prouvent pas ce qui cause quoi. Si des dégâts aléatoires pilotent vraiment cette dérive, suggèrent-ils, des traitements visant un seul mécanisme du vieillissement pourraient ne pas suffire, et préserver la robustesse du contrôle des gènes lui-même pourrait compter. La suite appartient au laboratoire : vérifier, gène par gène, si les cellules âgées répondent vraiment en désaccord.