¿CUÁNTAS MUTACIONES HACEN FALTA PARA INVENTAR UNA FUNCIÓN NUEVA?

Las células desarrollan funciones nuevas por mutación, pero el espacio que la evolución tiene que explorar es abrumador. Un gen bacteriano típico de 1.000 letras de ADN puede escribirse de unas 10⁶⁰⁰ maneras distintas, y cada versión está a una sola mutación de otras 3.000. Sin embargo, los experimentos encuentran a menudo funciones nuevas en apenas un puñado de mutaciones: nueve cambiaron lo que produce una enzima, cinco hicieron a otra 100.000 veces más resistente a un antibiótico. ¿Un espacio de posibilidades gigantesco vuelve más lenta la evolución, porque el cambio correcto es difícil de encontrar, o más rápida, porque hay más caminos que llevan a alguna parte?

Circuitos que evolucionan

Nida Farheen y Jané Kondev, de la Universidad Brandeis, junto con Zachary Boroda y Ethan Levien, abordaron la pregunta con un modelo en el que todo puede contarse. Sus «organismos» son pequeños circuitos: dos entradas, un número N de puertas lógicas NAND —cada una da 0 solo cuando sus dos entradas valen 1, y 1 en los demás casos— y una salida. El cableado es el genotipo. La función lógica que el circuito calcula a partir de sus dos entradas es el fenotipo, y solo hay 16 posibles.

La aptitud (fitness) es sencilla: la fracción de los cuatro pares de entradas posibles para los que el circuito da la respuesta buscada, es decir, 0; 0,25; 0,5; 0,75 o 1. Una mutación cambia una conexión al azar, manteniendo fijo el número de puertas; no se permiten los cambios que crearían un bucle. Que un mutante se imponga en una población de 10.000 individuos se rige por una fórmula clásica de la genética de poblaciones, que favorece las mejoras y solo rara vez deja que se propaguen los cambios neutros.

Aumentar N agranda el espacio de circuitos posibles aproximadamente como N elevado a N, y da a cada circuito del orden de N² vecinos a una mutación de distancia. Si las 16 funciones estuvieran repartidas de manera uniforme, señalan los autores, bastarían siempre unas 16 mutaciones, sea cual sea el tamaño.

Unas diez mutaciones por puerta

Partieron de un circuito que calcula NAND —todas las puertas conectadas a las dos entradas, la salida conectada a la puerta 1— y lo dejaron evolucionar hacia AND, su opuesto exacto. Para tamaños de 5 a 1.000 puertas, hicieron 500 simulaciones de cada uno.

El número de mutaciones necesarias creció casi en proporción al tamaño del circuito, siguiendo aproximadamente 9,8 × N^0,96: unas diez por puerta. La estimación de 16 basada en un reparto uniforme queda muy lejos. Casi todas esas mutaciones eran neutras —no cambiaban la aptitud— y nunca se propagaron. Como mucho hacen falta cuatro mejoras, puesto que la aptitud sube en escalones de un cuarto; el resto del tiempo, la evolución espera.

Los cables que cuentan

¿Por qué? Los autores destacan los cables de cálculo: los que están en un camino que va de las entradas a la salida. Cambiar cualquier otro no puede alterar la salida. En estos circuitos, solo unos tres cables calculan, sea cual sea el tamaño, mientras que el número total de cables es 2N + 1. Así que la probabilidad de dar con un cable que importa disminuye como 1/N. Una vez alcanzado un cable de cálculo, la probabilidad de que el cambio ayude no depende del tamaño. En conjunto, hacen falta del orden de N intentos para conseguir una mutación útil.

Visto como un mapa de todos los circuitos, cada uno tiene unos N² vecinos, pero solo unos N de ellos difieren por un cambio en un cable de cálculo.

Otro punto de partida, otra regla

La explicación permite una predicción. Si se parte en cambio de un circuito en el que todos los cables calculan, la probabilidad de dar con un cable que importa ya no disminuye con el tamaño. Entonces el número de mutaciones debería dejar de crecer. Las simulaciones lo confirmaron: unas 31 × N^0,07, prácticamente constante. Desde el circuito NAND original, incluso con una población mucho más pequeña, de 10 individuos, en la que los cambios neutros se propagan con más frecuencia, el crecimiento siguió siendo casi lineal.

Hay un giro en lo que respecta al tiempo. Los circuitos más grandes tienen más cables, así que acumulan mutaciones más deprisa. Si el número de mutaciones crece en proporción a N, el tiempo necesario para llegar a AND es el mismo para todos los tamaños; si no crece, los circuitos más grandes llegan antes.

Lo que el tamaño por sí solo no dice

Los autores concluyen que la mera cantidad de mutaciones posibles no decide lo difícil que es desarrollar algo nuevo. Lo que cuenta es la proporción de mutaciones que pueden mejorar la aptitud: las que afectan a las partes que hacen el cálculo y, entre ellas, las que ayudan. Son claros sobre los límites: sus circuitos solo tienen cinco niveles de aptitud y 16 funciones posibles, el resultado depende del circuito de partida y hasta qué punto se aplica a los genomas reales es una pregunta abierta. La respuesta a «¿cuántas mutaciones?» quizá dependa menos del tamaño de un genoma que de la parte de él que está en funcionamiento.